目前認為CBT的移植效果受多種因素影響，受體因素包括病種、年齡、預(yù)處理強度等，供體因素中zui重要是HLA相合程度和輸入的細胞數(shù)量。 1.輸入的細胞量 當(dāng)HLA不合可接受條件下，細胞量是保證CBT后植入和提高存活率zui重要因素。目前用于檢測臍血細胞量指標(biāo)分別是TNC(有核細胞總量)、CD34十細胞及GM-CFU含量。所有研究表明，CBT療效與輸注細胞量有關(guān)，直接與中性粒細胞及血小板數(shù)的恢復(fù)相關(guān)，高細胞量移植后受體造血恢復(fù)速度快于低細胞量者。達到穩(wěn)定植入和早期TRM低的細胞量閾值在惡性血液病患者為:凍存TNC量≥3.7×107/kg，融凍后輸入NC量≥2.5×107/kg，CD34十細胞數(shù)>1.7×105/kg。 在非惡性病者為:凍存TNC量≥4.0×107/kg(平均喪失細胞量約27%)，TNC量高/低的存活率分別為60%、40%，輸TNC數(shù)<3.5×107/kg者存活率極低。增加細胞數(shù)量可促進植入和克服HLA不合的影響。高植入率與輸入CD34十細胞(>1.4×105/kg)，CD3十 和CD8十 T淋巴細胞(15.7×105/kg)量明顯相關(guān)，CD34十細胞<1.4×105/kg時植入的時間延遲4d。移植物中GM-CFU含量代表造血祖細胞含量，融凍后輸入GM-CFU量不但是預(yù)測植入速度參數(shù)，而且是影響DFS的*因素。因此，融凍后輸入GM-CFU量是選擇CBzui有用參數(shù)，要求CFU-GM>1×104/kg(約3.8%無CFU-GM)。在雙份CBT中優(yōu)勢植入單位GM-CFU明顯高于非優(yōu)勢者。 2.HLA相合程度 HLA相合程度及類型對CBT療效影響不一:①HLA位點不合數(shù)增加，可導(dǎo)致植入和造血恢復(fù)延遲、aGVHD/cGVHD發(fā)生率和TRM增加、復(fù)發(fā)率減低，而增加輸入TNC量可部分克服上述的缺點。HLA5/6或6/6相合有較好植入。②HLA A、HLA B、HLA C和HLA DRB1是影響非血緣HSCT結(jié)果zui重要位點，對其他Ⅱ類位點(DQB1和DP1)的作用仍有爭議，高分辨HLA-DRB1可改善EFS和減少aGVHD發(fā)生，HLA A全相合似乎有更好的結(jié)果。③HLAA、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DQ測序高分辨配型對CBT結(jié)果仍未定論。④惡性血液病者HLA不相合不影響存活率，而非惡性病(無須GVL)者>2個抗原不相合則嚴(yán)重影響植入和患者的存活，使GVHD發(fā)生率增加。⑤受體抗HLA抗體檢測可預(yù)見植入差的危險性，有任一型 HLA 抗體陽性者，慎用CBT(因可能存在識別HLA抗原分子的CD8十 CTL克隆)。 3.疾病種類 非惡性血液病患者進行CBT時多發(fā)生移植失敗及排斥，其相關(guān)因素是:①骨髓衰竭綜合征、遺傳性血紅蛋白病等反復(fù)輸血導(dǎo)致異基因抗原致敏;②β2-地中海貧血時骨髓造血功能亢進，肝脾腫大;③移植前未進行反復(fù)化療，免疫系統(tǒng)正?；颊?，其要求HLA相合程度高、輸入TNC量多。 4.移植時疾病狀態(tài) CMV血清學(xué)陽性，疾病晚期或反復(fù)強化療(從診斷至移植時更長)都影響植入率、TRM、復(fù)發(fā)率及OS等。惡性血液病患者行CBT時疾病狀態(tài)影響存活率，晚期僅20%，早期/中期為38%。從診斷至移植的間隔時間長短與CBT效果相關(guān)，移植時間早可防止疾病進展，減少過度治療(放療/化療)所致組織器官毒性累積及損傷可降低TRM 和減少復(fù)發(fā)。 5.預(yù)處理及GVHD預(yù)防方案 預(yù)處理及GVHD防治方案對促進植入、減少排斥、GVHD發(fā)生、TRM及感染等至關(guān)重要。對惡性血液病如白血病者以經(jīng)典清髓方案盡可能殺滅殘留白血病細胞，如Taka rashi等用于AML的預(yù)處理方案含Ara-C加G-CSF，以G-CSF預(yù)刺激白血病干祖/細胞進入細胞周期及增敏Ar亂 C殺滅更多G0期腫瘤細胞，減少復(fù)發(fā)。不用ATG等強免疫抑制劑，無GVHD者移植后6～9周開始遞減CsA劑量，有器官功能紊亂者以fludarabin代替環(huán)磷酰胺減少對器官的毒性等，這些措施均有利于UCBT。對非惡性疾病患者的預(yù)處理方案常加用ATG或Campath-IH;對原發(fā)性免疫缺陷病患者采用非清髓性預(yù)處理方案效果優(yōu)于清髓方案，但非清髓預(yù)處理方案不適用于CML、β2-地中海貧血、HLH和 MDS。GVHD小兒HLA全相合RUCBT時Ⅱ至Ⅵ度aGVHD和廣泛性cGVHD發(fā)生率分別為3%～20%和6%～14%，而不相合者則為20%～50%和5%～30%，低于RBMT和URBMT，與去T細胞的BMT效果相當(dāng)。HLA相合和CD3十細胞量與aGVHD發(fā)生率及嚴(yán)重度無關(guān)。成人 URUCBT 中Ⅱ至Ⅳ度aGVHD的發(fā)生率為30%～70%，cGVHD發(fā)生率為20%～50%，前者低于 BMT，但高于去 T 細胞 BMT，但Takashi等報告aGVHD/cGVHD發(fā)生率與RBMT相同。GVHD不僅延遲免疫重建和破壞黏膜屏障，而且還需額外免疫抑制治療，機會感染(OI)及感染相關(guān)死亡率(IRM)明顯增加。 6.免疫功能重建延遲 CBT后免疫缺陷主要是:①ANC恢復(fù)延遲。②移植物中缺乏足夠的成熟記憶淋巴細胞和樹突狀細胞大多數(shù)為不成熟的T淋巴細胞。③胸腺功能受損(特別是合并GVHD時)。④更積極過度的GVHD預(yù)防及GVHD加重了免疫損傷及延遲免疫重建等因素，導(dǎo)致CBT后3～4個月發(fā)生高感染率及TRM 。然而，CBT后小兒受體T和B淋巴細胞特異性免疫重建快于BMT，移植后2個月NK細胞量及功能已迅速恢復(fù)，移植后3～4個月B淋巴細胞恢復(fù)，并在6～9個月達正常，9個月后T細胞恢復(fù)速度與 UD2BMT相當(dāng)或更好。Parⅸman等報道，在CBT后，早期可檢出抗原特異性T細胞反應(yīng)，如單純皰疹病毒(HSV)早至移植后29d、帶狀皰疹病毒移植49d、CMV移植后44d可檢出。在頭3年中任一時間點檢出抗HSV特異性淋巴細胞增殖反應(yīng)可代表免疫重建成功。小于18歲的急性白血病患者UCBT后HSV特異性淋巴細胞增殖反應(yīng)陽性率41.1%，其TRM、感染率及相關(guān)死亡率明顯低于陰性組。 |
